Найбільше застосування знайшов ізотоп ²⁵²Cf. Він використовується як потужне джерело нейтронів у нейтронно-активаційному аналізі, у променевій терапії пухлин. Крім того, ізотоп ²⁵²Cf використовується в експериментах з вивчення спонтанного поділу ядер.

Головне застосування каліфорнію – у виготовленні потужних та надзвичайно компактних джерел нейтронів. Він також широко використовується в медицині та різноманітних детекторах.

Каліфорній–252 не зустрічається у природі чистому вигляді. Його створюють хімічним шляхом у лабораторіях – у захищених ядерних реакторах. Каліфорній–252 використовується як джерело енергії в ядерній фізиці та в медицині. За потужністю його можна порівняти з невеликим ядерним реактором.

Очолює список найдорожчих металів у світі каліфорній–252. Вартість 1 грама дорогоцінного Каліфорнія оцінюється у 6,5 мільйона доларів. Щорічно виробляється близько 30-40 мікрограмів елемента, що виправдовує його завищену ціну.